Il Triossido di Arsenico nel trattamento della leucemia promielocitica acuta


La leucemia promielocitica acuta ( APL, acute promyelocytic leukemia) rappresenta quasi il 10% di tutte le leucemie mieloidi acute.
Nella APL la maturazione dei linfociti è arrestata a livello dello stadio promielocitico. Poiché queste cellule sono immature, non sono in grado di funzionare come leucociti normali.
La base molecolare di questa malattia è rappresentata da una proteina anomala, PML/RAR.
Molti dei pazienti con leucemia promielocitica acuta rispondono all’Acido tutto-trans-Retinoico ( ATRA, all-trans-retinoic acid), che induce la differenziazione, l’arresto della crescita e l’apoptosi delle cellule leucemiche. L’ATRA agisce sulla proteina anomala PML/RAR.
Circa il 20% dei pazienti tuttavia diventa resistente alla terapia con ATRA.

Nel settembre del 2000, la FDA ( Food and Drug Administration) ha approvato il Triossido di Arsenico nel trattamento della leucemia promielocitica acuta.

Sebbene l’Arsenico sia velenoso ed una esposizione cronica può causare tossicità, il suo impiego in terapia risale a più di 2.400 anni fa.
La soluzione di Thomas Fowler a base di Triossido di Arsenico fu somministrata per diversi disordini.
Nel 1910 Paul Ehrlich mise a punto un derivato arseniacale, denominato Salvarsan, per il trattamento della sifilide e delle tripanosomiasi.
Negli anni 30 si dimostrò che l’Arsenico era efficace nel trattamento della leucemia mieloide cronica.
Per diversi decenni i composti arseniacali sono stati abbandonati , a causa della loro tossicità. E’ stato grazie a medici cinesi che il Triossido di Arsenico è ritornato in uso.

Il Triossido di Arsenico ( As2O3) è in grado di indurre la remissione completa in alcuni pazienti affetti da leucemia promielocitica acuta. Inducendo la differenziazione e provocando l’apoptosi delle cellule leucemiche.
Diversi report riferiscono di una buona tollerabilità e sicurezza del farmaco . Tuttavia recentemente sono stati segnalati casi di morte e tossicità dopo somministrazione del Triossido di Arsenico.

In uno studio clinico di fase I/II, 10 pazienti hanno ricevuto 1-4 cicli di terapia con Triossido di Arsenico per via endovenosa al dosaggio di 0,1 mg/kg/die, con cadenza mensile.
Sei dei 7 pazienti valutabili per la risposta, hanno presentato remissione completa sia molecolare che citogenetica. Tuttavia 3 pazienti sono morti improvvisamente durante il primo ciclo di terapia.
L’autopsia eseguita su 2 pazienti non ha permesso di rivelare la causa della morte improvvisa, nonostante che in un paziente ci fosse evidenza di emorragia polmonare. Il terzo paziente, a cui non è stata fatta l’autopsia, è morto per asistolia (Westervelt P et al, Blood 2001; 98: 266-271).

L’Arsenico è conosciuto causare prolungamento dell’intervallo QT corretto e modificazioni dell’onda T. Casi di torsione di punta , una grave forma di tachicardia ventricolare, sono stati riportati con l’avvelenamento da Arsenico, ma non alle dosi terapeutiche.
Ora i Ricercatori della Divisione di Cardiologia del Our Lady of Mercy Medical Center, New York ( Usa) hanno segnalato 3 casi di torsione di punta dopo somministrazione del Triossido di Arsenico per usi terapeutici ( Unnikrishnan D et al, Blood 2001; 97: 1514-1516). ( Xagena2001 )


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