Soppressione degli androgeni per breve periodo e radioterapia versus soppressione degli androgeni a medio termine e radioterapia, con o senza Acido Zoledronico, negli uomini con tumore prostatico localmente avanzato


La durata ottimale della soppressione degli androgeni per gli uomini con tumore prostatico localmente avanzato che ricevono radioterapia con intenzione curativa non è ancora stata definita.
L'Acido Zoledronico ( Zometa ) è efficace nel prevenire la perdita ossea indotta dalla soppressione degli androgeni, ma il suo ruolo nel prevenire le metastasi ossee sensibili alla castrazione nella neoplasia prostatica localmente avanzata non è ben definito.

Lo studio RADAR ha valutato se l'aggiunta di 12 mesi di soppressione degli androgeni in setting adiuvante, 18 mesi di Acido Zoledronico, o entrambi, possa migliorare gli esiti negli uomini con tumore alla prostata localmente avanzato trattati con 6 mesi di soppressione degli androgeni e radioterapia prostatica.

Sono stati presentati gli esiti a 10 anni di questo studio.

Per questo studio randomizzato di fase 3, sono stati arruolati uomini con 18 anni o più con neoplasia prostatica localmente avanzata ( tumori T2b-4, N0 M0 o T2a, N0 M0 a condizione che il punteggio di Gleason fosse maggiore o uguale a 7 e la concentrazione basale di antigene prostatico specifico PSA fosse maggiore o uguale a 10 microg/l ).

I partecipanti sono stati randomizzati stratificando per Centro, concentrazione di PSA al basale, stadio clinico del tumore, punteggio di Gleason e uso di un boost di brachiterapia ) a quattro gruppi di trattamento.

I pazienti nel gruppo di controllo hanno ricevuto 6 mesi di soppressione androgenica neoadiuvante con Leuprorelina ( Enantone ) ( 22.5 mg ogni 3 mesi, per via intramuscolare ) e radioterapia da sola ( soppressione degli androgeni a breve termine STAS ); questo trattamento è stato seguito da altri 12 mesi di soppressione degli androgeni adiuvante con Leuprorelina ( 22.5 mg ogni 3 mesi, per via intramuscolare, soppressione degli androgeni a medio termine ITAS ), o accompagnato da 18 mesi di Acido Zoledronico ( 4 mg ogni 3 mesi , per via endovenosa ) a partire dalla randomizzazione ( STAS più Acido Zoledronico ), o entrambi ( ITAS più Acido Zoledronico ).

Tutti i pazienti hanno ricevuto radioterapia alla prostata e alle vescicole seminali, a partire dalla fine del quinto mese di soppressione degli androgeni; le opzioni di dosaggio erano 66, 70 e 74 Gy in frazioni da 2 Gy al giorno, o 46 Gy in frazioni 2 da Gy seguite da un alto dosaggio di boost di brachiterapia da 19.5 Gy in frazioni da 6.5 Gy.
L'assegnazione al trattamento era in aperto.

L'endpoint primario era la mortalità specifica per cancro alla prostata ed è stato analizzato secondo intention-to-treat.

Tra il 2003 e il 2007, 1.071 uomini sono stati arruolati e assegnati in modo casuale a STAS ( n=268 ), ITAS ( n=268 ), STAS più Acido Zoledronico ( n=268 ) e ITAS più Acido Zoledronico ( n=267 ).
Il follow-up mediano era di 10.4 anni.

A questo follow-up a 10 anni, non sono state osservate interazioni tra la soppressione degli androgeni e l'Acido Zoledronico, quindi i gruppi di trattamento sono stati collassati per confrontare i trattamenti in base alla durata della soppressione degli androgeni: 6 mesi di soppressione degli androgeni più radioterapia ( 6AS + RT ) rispetto a 18 mesi di soppressione degli androgeni più radioterapia ( 18AS + RT ) e per confrontare i trattamenti in base al fatto che i pazienti abbiano ricevuto o meno Acido Zoledronico.

Il numero totale di morti è stato di 375 ( 200 uomini che hanno ricevuto 6AS + RT e 175 uomini che hanno ricevuto 18AS + RT ), di cui 143 ( 38% ) erano attribuibili al tumore alla prostata ( 81 uomini trattati con 6AS + RT e 62 uomini trattati con 18AS + RT ).

Se analizzata per la durata della soppressione degli androgeni, l'incidenza cumulativa corretta della mortalità specifica per tumore alla prostata era 13.3% per 6AS + RT rispetto a 9.7% per 18AS + RT, rappresentando una differenza assoluta del 3.7% ( sub-hazard, sHR=0.70, P aggiustato=0.035).

L'aggiunta di Acido Zoledronico non ha influenzato la mortalità specifica per cancro alla prostata; l'incidenza cumulativa aggiustata della mortalità specifica per cancro alla prostata è stata dell'11.2% con Acido Zoledronico versus 11.7% senza, rappresentando una differenza assoluta di -0.5% ( sHR 0.95, P aggiustato=0.78 ).

Sebbene l'analisi di sicurezza non sia stata prespecificata per questa analisi a 10 anni, un nuovo evento avverso grave ( osteonecrosi della mandibola, in un paziente che ha ricevuto 18 mesi di soppressione degli androgeni più Acido Zoledronico ) si è verificato dal precedente rapporto, portando il numero totale di casi di questo grave evento avverso a 3 ( inferiore a 1% su 530 pazienti che hanno ricevuto Acido Zoledronico valutato per la sicurezza ) e il numero totale di eventi avversi gravi correlati al farmaco a 12 ( 1% su tutti i 1.065 pazienti valutabili per la sicurezza ).

Nessun decesso correlato al trattamento si è verificato durante lo studio.

18 mesi di soppressione degli androgeni più radioterapia è una opzione di trattamento più efficace per il tumore della prostata localmente avanzato rispetto a 6 mesi di soppressione degli androgeni più radioterapia, ma l'aggiunta di Acido Zoledronico a questo regime di trattamento non è vantaggiosa.
Evidenze dagli studi RADAR e French Canadian Prostate Cancer Study IV suggeriscono che 18 mesi di soppressione degli androgeni con moderata escalation delle dosi di radiazioni rappresentano una opzione efficace ma più tollerabile rispetto a durate più lunghe di soppressione degli androgeni negli uomini con neoplasia prostatica localmente avanzata includendo elementi di rischio alto e intermedio. ( Xagena2019 )

Denham JW et al, Lancet Oncology 2019; 20: 267-281

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